肺癌 EGFR 类似物治疗耐药后处理，看这篇就够了

2009 年，曾为的 IPASS 数据分析首次证明表皮栖息于因子特异性 (EGFR) 酪氨酸转移酶可抑制剂（TKI）疗法 EGFR 甲基化的心肌梗塞是理论上的（近似于化疗，吉非替尼将成果或死亡风险增加了 52%）。

基于 IPASS 和紧接著数据分析，各国指南将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」以认定 EGFR 甲基化 NSCLC 患儿的标准中路疗法。

目此前中路的抑制剂疗法有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（中国国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是一代还是二代，中位用于时间大约一年后，心肌梗塞仍然则会在此之后成果，称之为则否耐药性。

EGFR TKI 作用有助于是什么？

EGFR 遗传设在人类 7 号DNA短臂上，其遗传组共包含 28 个氨基酸，, 其中从第 18 到第 21 氨基酸为甲基化高发区域，大约 90% 的甲基化为 19 氨基酸纠正和 21 氨基酸点甲基化。

EGFR TKI 通过与蛋白质酪氨酸转移酶结构域上 ATP 位点竞争性相辅相成，某种程度、选择性可抑制与 EGFR 相关的酪氨酸转移酶活性及磷酸化反复，进而可抑制 EGFR 下游的接收器导电，加速细胞膜细胞膜死亡、特异性血管转化成、可抑制移到、阻断栖息于。

为什么则会耐药性？

二次甲基化

则否耐药性 60% 的原因是 EGFR 遗传时有发生了二次甲基化——EGFR 20 号氨基酸时有发生 T790M 甲基化，即 790 位点上的苏氨酸（Threonine）被谷氨酸 (Methionine) 取代。

在时有发生 T790M 甲基化此前，790 位点的苏氨酸残基以定设在酪氨酸转移酶的催化区域疏水的 ATP 相辅相成袋子中，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性袋子进行某种程度相辅相成，从而阻断 ATP 的相辅相成。

但是时有发生 T790M 甲基化后，790 位点上过渡到一条较大的侧链（谷氨酸），密切相关自由空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与袋子顺利相辅相成，从而时有发生耐药性。

方式中转录

HER2 和 MET 逐次是另一最主要的方式中转录耐药性途径，大约占总则否耐药性的 20% 大约。

MET 和 HER2 遗传逐次在尚未疗法的 NSCLC 总很少只见，但是在对 TKI 则否耐药性的细胞膜中辨认出有其余部分细胞膜存在。

其他

目此前辨认出的还有许多其他耐药性有助于，如上皮细胞膜向皮脂腺转化，非小细胞膜心肌梗塞向小细胞膜心肌梗塞转化，PIK3CA 遗传甲基化，BRAF 遗传甲基化等情况都确实导致则否耐药性。其时有发生比例如图：

耐药性后怎么办？

截至目此前，极少一种药物给予多个发展中国家批准上市及多家权威指南承认用做经 EGFR-TKI 疗法失败后患病成果的 T790M 甲基化乙型肝炎 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆的选择性 EGFR 甲基化可抑制剂，是中国首个获批的用做 EGFR T790M 甲基化乙型肝炎的局部后半期或移到性非小细胞膜心肌梗塞的药物。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的数据分析，AURA 数据分析从 1 期数据分析到 3 期数据分析均说明了了奥希替尼近似于化疗的显著优势。

在 3 期数据分析中，419 名经 EGFR-TKI 疗法、携带 EGFR T790M 乙型肝炎甲基化的 NSCLC 患儿，对比奥希替尼与含铂双药化疗方案的理论上性和耐用性。

结果说明了，与化疗相对，奥希替尼两组患儿（n = 279）的无成果生存期（Progression-free survival ，PFS）变长（10.1 vs 4.4 个月）、客观缓解部将（Overall response rate，ORR）能够（71% vs 31%）、中位缓解持续时间（Duration of response ，DoR）也变长（9.7 vs 4.1 个月）。

在耐用性方面，奥希替尼两组最常只见的过敏为消化不良（29%）和皮疹（28%）；化疗两组最常只见为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 两部数据分析中给予的所有成果只见下表：

点击可提示大图

奥希替尼最理论上的是针对 T790M 甲基化患儿，此前和文提到 T790M 甲基化占总耐药性患儿的一大半。

但耐药性也确实存在其他原因，比如 MET 或者 HER2 遗传逐次而导致的耐药性，奥希替尼效果并不好，极确实还不如化疗，所以不推荐盲试，

NCCN 和 ESMO 指南劝告：中路抑制剂疗法时有发生耐药性后，可用于气体活检测定 T790M 甲基化情况。

疗法程序推荐如下：

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写在最后

随着分子生物学数据分析新技术的提高及数据分析的险恶，NSCLC 患儿耐药性的分子有助于也越来越简洁地被人们所理解。

除了赢取广泛承认的奥希替尼以外，尚有很多新药在研发或临床数据分析中：已经在韩国上市但尚未赢取其他发展中国家承认的 Olmutinib；中国自主性研发正处于 3 期数据分析的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等新药。

总编： 王华以